【摘要】磷脂酰肌醇3-激酶（PI3 Ks）为酪氨酸激酶和G蛋白偶联受体的主要下游分子，其催化产生第二信使3，4，5-三磷酸磷脂酰肌醇（ PIP3），并激活下游分子蛋白激酶B（PKB/AKT）、糖原合酶激酶-3β（GSK-3β）等，将多种生物信号传递到细胞内，从而对葡萄糖转运、细胞增殖、分化和凋亡等过程起调节作用，且与胰岛素抵抗相关的2型糖尿病关系密切。本文将对国内外研究中PI3K/AKT/GSK3β信号通路在糖代谢中的作用及对认知过程的影响研究进展予以综述。
【关键词】2型糖尿病；糖代谢；认知；胰岛素信号通路；PI3K/AKT/GSK3β
【中图分类号】R587 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-6681.2018.6..02
根据国际糖尿病联盟（IDF）最新数据，预计到2035年，糖尿病患病人数将达到6亿，增长至55%。其中2型糖尿病并发症多，医疗负担重，给家庭和社会带来沉重负担。与此同时，与认知障碍相关的阿尔茨海默病带来的问题也日益严峻。目前两种疾病的相关机理依然存在争议，因此研究2型糖尿病和阿尔茨海默病的确切发病机制成为治疗疾病的当务之急。
1 2型糖尿病与胰岛素抵抗
胰岛素抵抗是指靶细胞对胰岛素的敏感性、反应性降低，即胰岛素从周围组织摄取和清除葡萄糖的能力减低导致糖代谢紊乱，出现这种现象主要由不正常β细胞分泌产物、胰岛素拮抗剂持续供应和靶向組织缺陷三种原因造成[2]。2型糖尿病与胰岛素抵抗和胰岛β 细胞功能缺损息息相关，其在环境或遗传等因素的影响下常表现为胰岛素抵抗[3]。胰岛素抵抗，高胰岛素血症和葡萄糖利用障碍三者为2型糖尿病主要特征，且随胰岛素抵抗的增加，糖尿病的风险也随之增加。
2 胰岛素信号通路与糖代谢
PI3K/AKT/GSK3β（Phosphoinositide-3-Kinase/Protein kinase B/Glycogen synthase kinase-3）是重要的胰岛素信号通路，调控血糖的功能主要依靠此信号通路。胰岛素首先与细胞膜外的胰岛素受体（IR）结合使胰岛素受体构象发生改变，并在酪氨酸激酶（PTK）的作用下磷酸化，进而激活胰岛素受体底物（IRS），引起下游信号分子的级联反应，如磷脂酞肌醇激酶（phosphoinositide3-kinase，PI3 K）/蛋白激酶B（protein kinaseB，PKB/AKT）。蛋白激酶B以磷酸化形式被活化，活化后抑制下游糖原合成酶的活性，促进糖原合成和葡萄糖转运，从而降低血糖水平[4]。该信号通路发生障碍可导致胰岛素抵抗。
（1）PI3K
PI3 K根据序列同源性和底物特异性分为3类，其中I类具有磷脂激酶活性和丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性，它由p85调节亚基（p85α、p85β、p85γ）和p110催化亚基（p110α、p110β、p110δ）形成异二聚体。I类PI3K的p110α是PI3K调节胰岛素信号通路的最重要的分子[6]。PI3K主要有两种活化途径：（1）通过与具有磷酸化酪氨酸残基的生长因子或连接蛋白相互作用，使二聚体构象发生改变，发生自身磷酸化而被激活；（2）通过与Ras和p110直接结合，活化PI3K。
（2）AKT
Akt蛋白家族有AKT1、AKT2和AKT3三种蛋白异形体，有相同的蛋白结构，包括N端PH结构域、催化结构域和 C端调节结构域，3种异形体在不同的组织中各亚型分布不同。 AKT2在胰岛素通路中行使了最重要的功能[7]。Akt有Thr308和Ser473两个磷酸化位点，分别位于催化域和调节域，PI3K激活后，使质膜上产生第二信使PIP3，PIP3通过Akt蛋白Ser473或Thr308位点的磷酸化使其活化。活化的 Akt 通过激活或者抑制作用调节下游靶蛋白的活性[6-9]。
（3）GSK3β
糖原合成酶激酶3β（glycogen synthase kinase3β，GSK3β）是由Axin（Axis inhibition protein）、β-连环蛋白和腺瘤性结肠息肉病蛋白组成的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，有2种亚型，包括GSK-3α和GSK-3β，这2种亚型催化活性区的氨基酸序列有97%同源性且在细胞、组织中广泛表达，具有相似的生物学特性。GSK-3β作为AKT 的重要底物，其活性受AKT的 负调节，AKT通过抑制GSK3β磷酸化糖原合成酶1（glycogen synthase1，GYS1）从而抑制糖原的合成，降低血糖。与此同时，GSK3β对胰岛素信号通路有负反馈作用。GSK-3β通过磷酸化多种内源性底物，包括参与代谢的多种蛋白和转录因子等而血糖稳态调控、细胞生长、发育、肿瘤发生等过程中发挥重要作用[10]。
3 胰岛素信号通路与认知障碍、2型糖尿病的关系
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease}AD）是以Aβ病理性堆积为主要病理特征、认知障碍为主要临床表现的一类疾病，其风险增加与2型糖尿病（type2 diabetes mellitus T2 DM）呈正相关，目前国内外有文献提出称 AD为“3型糖尿病”[11]。人和动物的体内体外研究表明Aβ代谢中，胰岛素和胰岛素抵抗起重要作用，反之，Aβ通过降低淀粉样前体蛋白磷酸化水平降低Aβ淀粉样蛋白水平或增加抗淀粉样蛋白如胰岛素降解酶，金属蛋白酶的活化胰岛素来调节和影响脑胰岛素信号。除了调节外周胰岛素水平外，胰岛素降解酶在大脑中的高表达可促进Aβ清除和细胞内降解[12-13]。T2 DM与AD的共同发病机制为胰岛素信号通路受损，且胰岛素抵抗为T2 DM三大核心特征之一，由此可见，探索胰岛素信号通路的作用机制对明确胰岛素抵抗与AD关系极为关键。
4 总 结
综上所述，胰岛素信号通路PI3K/AKT/GSK3β调节血糖、参与体内糖代谢，该通路受损与2 型糖尿病发病关系密切；同时，PI3K/AKT/GSK3β信号通路参与Aβ代谢影响认知功能，T2DM与认知障碍两种疾病的发生均与胰岛素信号通路受损有关。因此，进一步研究PI3K/AKT/GSK3β胰岛素信号通路的相关机制成为人类生命科学领域的重要命题，我们亟需探究出该通路的生理病理学机制从而为 2 型糖尿病及认知障碍的治疗提供更多依据。
